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Martin Best est un chirurgien brillant qui quitte abruptement sa carrière prestigieuse à Boston pour devenir médecin généraliste dans un charmant village de pêcheurs de la côte Est où il passait ses étés étant enfant. Malheureusement, les manières brusques et limite impolies de Martin au chevet des patients déplaisent aux habitants excentriques et exigeants du village, et il s’aliène rapidement la population, même s’il est leur seul recours.

La famille Griffin habite à Quahog, charmante petite bourgade américaine. Peter, le père, a érigé la fainéantise en philosophie de vie. Lois, la mère, est à la fois la femme au foyer bonne à tout faire et le cerveau de la famille. Chris, le fils, a hérité de son père ses formes généreuses et ses préoccupations favorites sont manger, surfer sur le web et manger. Megan, la fille, est l’archétype de l’adolescente en crise : elle ne s’aime pas et, en même temps, attend désespérément son prince. Stewie, le petit dernier, a pour ambition de conquérir le monde. Même Brian, le chien, est complètement fou, ou plutôt très intelligent : il parle, philosophe, débat… Bienvenue chez les Griffin !